Zašto oboljeli od korone umiru na respiratorima? Krivac je možda oluja bradikinina

Ranije ovog ljeta, superračunar Summit ili OLCF-4 u Nacionalnoj laboratoriji Oak Ridge u Tennesseeju, pokušavao je obraditi podatke više od 40.000 gena iz 17.000 genetskih uzoraka kako bi se bolje razumio Covid-19. Riječ je o IBM-vom superračunaru, koji je do juna bilo najbrži superračunar na svijetu. Trebalo mu je više od sedam dana da analizira 2,5 milijardi genetskih kombinacija.

„Kompjuter je otkrio nešto što možemo nazvati Eurekom!“, rekao je vodeći istraživač i glavni naučnik na Oak Ridgeu dr. Daniel Jacobson.

Otkrio je novu teoriju kako Covid-19 utječe na tijelo - hipotezu bradikinina. Ona objašnjava mnoge aspekte bolesti, uključujući i najbizarnije simptome. Također nam nudi više od 10 potencijalnih oblika liječenja koje je FDA već odobrio. Ti su rezultati objavljeni u časopisu eLife početkom jula.

Prema istraživanju, infekcija Covid-19 obično započinje kada virus uđe u tijelo putem ACE2 receptora u nosu (za koje je poznato da ih baš u nosu ima u izobilju). Virus zatim prolazi kroz tijelo, ulazeći u ćeliju na drugim mjestima gdje je također prisutan ACE2: u crijevima, bubrezima i srcu. To vjerovatno objašnjava barem neke od srčanih i gastrointestinalnih simptoma bolesti.

No, kad se Covid-19 učvrsti u tijelu, stvari počinju biti zanimljive.

Prema analizi, Covid-19 se ne smiruje s tim da jednostavno zarazi ćelije koje već imaju ACE2 receptore. ACE2 (enzim za pretvorbu angiotenzina 2) je enzim prikačen na ćelijske membrane stanica u plućima, arterijama, srcu, bubrezima i crijevima. Umjesto toga, on aktivno napada druge sisteme u tijelu, navodeći ih da pojačaju nivo ACE2 receptora na mjestima gdje su oni obično izraženi na niskom ili srednjem nivou, uključujući i pluća. Taj enzim se smatra 'ulaznom tačkom' za korona virus.

U tom smislu, Covid-19 bi se mogao prikazati kao provalnik koji vam se uvuče kroz otvoreni prozor na drugom spratu, pa počne premetati kuću, ali ne samo da vi ukrao stvari na koje je naišao, nego otvara i druge prozore i vrata, kako bi svojim učesnicima u krađi omogućio da vas opljačkaju brže i učinkovitije.

Sistem renin-angiotenzin (RAS) kontrolira mnoge aspekte kardiovaskularnog sistema, uključujući tjelesni nivo hemikalije zvane bradikinin, koja obično pomaže u regulaciji krvnog pritiskom. Prema analizi tima, kada virus promijeni RAS, tjelesni mehanizmi za regulaciju bradikinina propadnu. Receptori bradikinina postaju preosjetljivi i tijelo prestaje učinkovito razgrađivati bradikinin. ACE normalno razgrađuje bradikinin, ali kad ga virus promijeni, to ne može učiniti tako učinkovito.

Istraživači kažu da je krajnji rezultat oslobađanje 'oluje' bradikinina, odbjegle nakupine bradikinina u tijelu. Prema hipotezi o bradikininu, upravo je ta 'oluja'  odgovorna za mnoge smrtonosne posljedice Covida-19. Jacobsonov tim u svom radu kaže da je 'patologija Covid-19 vjerovatno posljedica oluje bradikinina, a ne oluje citokina', koju su prethodno identificirali kod pacijenata s Covid-19. No, to dvoje mogu biti zamršeno povezani, zaključuju. I neki drugi radovi prethodno su identificirali oluju bradikinina kao mogući uzrok patologija kod  Covid-19.

Kako se bradikinin nakuplja u tijelu, čini krvne žile propusnijima. To se podudara s nedavnim kliničkim podacima koji Covid-19 sve više promatraju prije svega kao vaskularnu bolest, a ne kao respiratornu. Ali Covid-19 još ima ogroman učinak na pluća. Kako krvne žile počinju propuštati zbog oluje bradikinina, pluća se mogu napuniti tekućinom. Imunološke ćelije također istječu u pluća, što uzrokuje upalu, utvrdili su istraživači.

Covid-19 ima još jedan posebno podmukli trik: Podaci iz ovog istraživanja pokazuju da se povećava proizvodnja hijaluronske kiseline (HLA) u plućima. HLA se inače često koristi u sapunima i losionima zbog sposobnosti da apsorbira više od 1.000 puta veću težinu od tekućine. Kad se dogodi u plućima koja su se napunila tekućinom, rezultati su katastrofalni: Stvara se hidrogel koji nekim pacijentima može napuniti pluća. Prema Jacobsonu, kad se to jednom dogodi, 'to je poput pokušaja disanja kroz žele'.

To može objasniti zašto su se respiratori pokazali manje učinkovitima u liječenju napredovalog slučaja Covid-19 nego što su ljekari očekivali na temelju iskustava s drugim virusima.

„Dolazi do tačke u kojoj bez obzira na količinu kisika koju pumpate pacijentu nije važno, jer su alveole u plućima ispunjene ovim hidrogelom“, kaže Jacobson. Tako pluća postaju poput vodenog balona i pacijenti se mogu ugušiti čak i dok dobivaju potpunu podršku disanju, pojašnjava.

Hipoteza o bradikininu također se proteže na mnoge učinke Covida-19 na srce. Otprilike jedan od pet hospitaliziranih pacijenata s Covid-19 ima oštećenja na srcu, čak i ako nikada prije nije imao srčanih problema. Nešto od toga je vjerovatno zbog virusa koji ulazi direktno u srce putem ACE2 receptora, ali i zbog toga što virus kontrolira aspekte srčanih kontrakcija i krvnog pritiska.

Prema istraživačima, 'oluje' bradikinina mogle bi stvoriti aritmije i nizak krvni pritisak, što se često viđa kod pacijenata s Covid-19.

Hipoteza o bradikininu također objašnjava neurološke učinke Covid-19 , koji su neki od najneočekivanijih i tiču se elemenata bolesti. Ti su simptomi (koji uključuju vrtoglavicu, napade, delirij i moždani udar) prisutni u čak polovine hospitaliziranih bolesnika s Covid-19. Prema Jacobsonu i njegovom timu, MRI studije u Francuskoj otkrile su da mnogi pacijenti s Covid-19 imaju dokaze o propuštanju krvnih žila u mozgu.

Bradikinin - posebno u visokim dozama - također može dovesti do sloma krvno-moždane barijere. U normalnim okolnostima ova barijera djeluje kao filtar između vašeg mozga i ostatka vašeg kardiovaskularnog sistema. Propušta hranjive sastojke i male molekule koji su potrebni mozgu da funkcionira, istodobno zadržavajući toksine i patogene te održavajući unutarnju okolinu mozga strogo reguliranom. Ako oluje bradikinina uzrokuju razgradnju krvno-moždane barijere, to bi moglo omogućiti ulazak štetnih ćelija i spojeva u mozak, što dovodi do upale, potencijalnog oštećenja mozga i mnogih neuroloških simptoma kod pacijenata s Covid-19.

Jacobson kaže kako je razumna hipoteza da bi mnogi neurološki simptomi kod  Covid-19 mogli biti posljedica viška bradikinina. Zabilježeno je da bradikinin vjerovatno povećava propusnost krvno-moždane barijere. Uz to, slični neurološki simptomi primijećeni su i kod drugih bolesti koje su posljedica viška bradikinina.

Povećan nivo bradikinina mogao bi objasniti i druge uobičajene simptome Covid-19. ACE inhibitori - klasa lijekova koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritsika - imaju sličan učinak na tjelesni sistem kao Covid-19, povećavajući nivo bradikinina. Tako  Jacobson i njegov tim napominju u svom radu da 'virus... farmakološki djeluje kao ACE inhibitor'  i tako gotovo izravno odražava djelovanje ovih lijekova.

Djelujući poput prirodnog ACE inhibitora, Covid-19 može uzrokovati iste učinke koje hipertenzivni bolesnici ponekad imaju kad uzimaju lijekove za snižavanje krvnog pritiska. Poznato je da ACE inhibitori uzrokuju suhi kašalj i umor, dva simptoma koji se danas povezuju s Covid-19. No, mogu potencijalno povećati nivo kalija u krvi, što je također primijećeno kod  bolesnika s Covid-19. Sličnosti između nuspojava ACE inhibitora i simptoma Covid-19 jačaju hipotezu o bradikininu, kažu istraživači.

Također je poznato da ACE inhibitori uzrokuju gubitak okusa i mirisa. Jacobson naglašava da je ovaj simptom vjerovatniji zbog virusa, koji 'utječe na ćelije koje okružuju njušne živčane ćelije', nego izravnih učinaka bradikinina.

Iako još uvijek nova teorija, hipoteza o bradikininu objašnjava nekoliko drugih naizgled bizarnih simptoma Covid-19. Jacobson i njegov tim nagađaju da bi zaustavljanje propusnosti krvnih žila uzrokovano olujama bradikinina moglo biti odgovorno za stanje poznato kao 'Covid nožni prst', odnosno stanje koje uključuje otečene i crvene, odnosno upaljene nožne prste koje imaju neki pacijenti s Covid-19. Bradikinin se također može 'poigrati' sa štitnjačom, što bi moglo proizvesti simptome štitnjače nedavno primijećene kod nekih pacijenata.

Hipoteza o bradikininu također može objasniti neke šire demografske obrasce širenja bolesti. Istraživači primjećuju da su neki aspekti RAS sistema vezani uz spol, s proteinima za nekoliko receptora (poput onoga nazvanog TMSB4X) koji se nalaze na X hromosomu. To znači da bi 'žene ... imale dvostruko viši nivo ovog proteina od muškaraca', rezultat je potvrđen podacima istraživača. U svom radu Jacobsonov tim zaključuje da bi to 'moglo objasniti nižu incidenciju smrtnosti izazvane Covid-19 kod žena'. Genetska neobičnost RAS-a mogla bi pružiti ženama dodatnu zaštitu od bolesti.

Hipoteza o bradikininu daje model koji 'doprinosi boljem razumijevanju Covid-19' i 'dodaje novost postojećoj literaturi', prema naučnicima  Frank van de Veerdonk, Jos WM van der Meer i Roger Little, koji su recenzirali timski list. Predviđa gotovo sve simptome bolesti, čak i one (poput modrica na prstima) koji se isprva čine slučajnim, a nadalje predlaže nove načine liječenja bolesti.

Kao što Jacobson i tim ističu, nekoliko lijekova cilja na aspekte RAS-a (inhibitora sistema renin-angiotenzin) i već je odobreno od strane FDA za liječenje drugih stanja. Mogli bi se primijeniti i na liječenje Covid-19. Nekoliko njih, poput danazola, stanozolola i ekalantida, smanjuju proizvodnju bradikinina i potencijalno mogu zaustaviti smrtonosnu oluju bradikinina. Drugi, poput ikatibanta, smanjuju signalizaciju bradikinina i mogli bi prigušiti njegove učinke kad je već u tijelu.

Zanimljivo je da Jacobsonov tim također predlaže vitamin D kao potencijalno koristan lijek Covid-19. Vitamin je uključen u RAS sistem i mogao bi se pokazati korisnim smanjenjem nivoa drugog spoja, poznatog kao REN. Opet, ovo bi moglo zaustaviti stvaranje potencijalno smrtonosnih oluja bradikinina. Istraživači napominju da je dokazano da vitamin D pomaže onima koji boluju od Covid-19.

Vitamin je dostupan bez recepta, a oko 20 posto populacije ima manjak. Ako se vitamin pokaže učinkovitim u smanjenju ozbiljnosti oluje od bradikinina, to bi mogao biti jednostavan, relativno siguran način za smanjenje težine virusa.

Ostali spojevi mogli bi liječiti simptome povezane s olujama bradikinina. Naprimjer, himekromon bi mogao smanjiti nivo hijaluronske kiseline, potencijalno zaustavljajući stvaranje smrtonosnih hidrogela u plućima. A timbetasin bi mogao oponašati mehanizam za koji istraživači vjeruju da štiti žene od ozbiljnijih infekcija Covid-19. Svi su ovi potencijalni tretmani špekulativni, naravno, te bi ih trebalo proučavati u rigoroznom, kontroliranom okruženju prije nego što se utvrdi njihova djelotvornost i mogu se koristiti šire.

Covid-19 ističe se i razmjerom globalnog utjecaja i očitom slučajnošću mnogih simptoma. Ljekari su se borili da razumiju bolest i iznijeli su jedinstvenu teoriju kako ona djeluje. Iako još nije dokazana, hipoteza o bradikininu pruža takvu teoriju. I kao i sve dobre hipoteze, također pruža specifična, provjerljiva predviđanja - u ovom slučaju stvarne lijekove koji bi mogli pružiti olakšanje stvarnim pacijentima.

Istraživači brzo ističu da 'testiranje bilo koje od ovih farmaceutskih intervencija treba provesti u dobro osmišljenim kliničkim ispitivanjima'. Što se tiče sljedećeg koraka u procesu, Jacobson je jasan: 'Moramo objaviti ovu poruku'. Nalaz njegovog tima neće izliječiti Covid-19. No, intervencije vođene hipotezom o bradikininu kod pacijenata na kliničkom liječenju, mogle bi uveliko smanjiti patnju pacijenata - i potencijalno spasiti živote, prenosi portal Elemental Medium.